Родился 5 августа 1906 года в Неваде (штат Миссури) в семье актёра Уолтера Хьюстона. Бросил школу в 14 лет, чтобы стать боксером, и позднее выиграл любительский чемпионат Калифорнии в легком весе (в 1945 году в результате скандальной драки уложил в больницу актёра Эррола Флинна). В 19 лет дебютировал на сцене, но не выдержав оседлой жизни, уехал в Мексику, где служил офицером в кавалерии и занимался разведением лошадей. В 1930 году последовал за отцом в Голливуд, чтобы стать сценаристом.

25 сентября 1933 года Хьюстон, находясь за рулем своей машины, сбил женщину, которая скончалась от полученных травм. Босс студии Metro-Goldwyn-Mayer Луи Б. Майер заплатил взятку в размере около 400 000 долларов, чтобы замять уголовное дело и не допустить его огласки в печати. В результате Хьюстон вынужден был уехать в Европу, где зарабатывал уличным пением в Лондоне, ночуя в Гайд-парке, позднее изучал живопись в Париже.

В 1938 году Хьюстон вновь попытал счастья в Голливуде, на этот раз успешно. Написал сценарии к ряду классических картин, например, «Иезавель» Уильяма Уайлера и др., трижды за два года выдвигался на премии «Оскар» как сценарист, в том числе за свой режиссёрский дебют, «Мальтийский сокол». После мелодрамы «В этом наша жизнь» он продолжил ту же тему блестящим триллером «Через океан».

Хьюстон любил розыгрыши, мужские развлечения, дружеские компании и выпивку, наложив отпечаток своего характера на большинство своих фильмов. Он был профессиональным рассказчиком и, не жертвуя стилем, опирался в своих картинах на крепкий литературный сценарий, яркий, остроумный диалог и актёров со столь же сильными индивидуальностями, как и его собственная. Сняв во время войны ряд документальных фильмов, Хьюстон с триумфом вернулся к художественному кино лентами «Сокровища Сьерра-Мадре» и «Ки-Ларго». Триллер «Асфальтовые джунгли» был этапным фильмом в обращении Голливуда к реальной жизни и реальным персонажам.

После изуродованной цензурой антивоенной картины «Алый знак доблести» и вызова, брошенного Хьюстоном Комиссии по расследованию антиамериканской деятельности, он уехал в Англию, где снял ряд своих шедевров. «Африканская королева» была нетрадиционным приключенческим фильмом, черпающим сюжетное напряжение не столько в опасностях войны и африканских джунглей, сколько в столкновении двух ярких противоположных индивидуальностей. Фильм остается классикой жанра. Фильм «Мулен руж» о жизни художника Тулуз-Лотрека был визуально основан на его рисунках и яркими красками воссоздал атмосферу Монмартра в конце XX века. Картина «Посрами дьявола» с блеском пародировала гангстерское кино, экранный образ Хамфри Богарта и ряд традиционных для Хьюстона тем. «Моби Дик», ещё один классический приключенческий фильм, был визуально стилизован под старые морские гравюры. Финальный поединок с белым китом производил захватывающее впечатление и являлся технически виртуозным для того времени.

Продолжив работу в Голливуде с 1957 фильмом «Бог знает, мистер Аллисон», Хьюстон тем не менее проводил большую часть времени в Ирландии, где занимался живописью и выращивал лошадей (позднее, в 70-е годы, он переехал в Мексику). Среди его последующих картин выделяются драма «Неприкаянные», снятый по сценарию Артура Миллера, детектив «Список Эдриана Мессенджера», сюрреалистический вестерн «Жизнь и времена судьи Роя Бина» и ещё один классический приключенческий фильм, «Человек, который хотел стать королём».

Сыграв небольшие роли в ряде собственных фильмов, он начал в 70-е годы много сниматься у других режиссёров. Среди его лучших ролей — респектабельный гангстер в фильме Романа Поланского «Китайский квартал». Хотя многие поздние ленты Хьюстона были неудачными, он достойно закончил свой творческий путь драмой «У подножия вулкана», пародийным гангстерским триллером «Честь семьи Прицци» и давно задуманной, поэтичной экранизацией рассказа Джеймса Джойса «Мёртвые». Перед самой смертью участвовал, как сценарист и исполнительный продюсер, в работе над фильмом «Мистер Норт» по роману Торнтона Уайлдера «Теофил Норт». Из-за смерти фильм был поставлен его младшим сыном Дэнни.