Родился в штате Теннесси, но детство провел вместе с семьей в штате Миссисипи, в городах Рич, Кливленд и Кларксдэйл. В 1964 году окончил Университет Бэйлора в городе Уэйко, штат Техас, с профилирующим предметом английский язык. Во время обучения в колледже, работал как репортер в местной газете «The Waco Tribune-Herald» (по другим данным в «News-Tribune») по следам полицейских патрулей. В колледже он познакомился со своей будущей женой Гарриет. Впоследствии у них родилась дочь Энн, но в шестидесятых они развелись.

После получения диплома Харрис некоторое время путешествовал по Европе. В 1968 году переехал в Нью-Йорк для работы в Ассошиэйтед Пресс, где прослужил до 1974 года. Работа в Ассошиэйтед Пресс дала ему бесценный опыт общения с миром преступности.

Смерть одиннадцати израильских атлетов в Мюнхене на Олимпийских играх 1972 года подтолкнула Харриса написать роман «Чёрное воскресенье», ставший бестселлером в 1975 году. Он повествует о планах террористической группировки по захвату дирижабля, размещению там бомбы со шрапнелью и подрыву Суперкубка. Книга также была экранизирована с участием Роберта Шоу и Брюса Дерна в главных ролях. Успех книги позволил Харрису посвятить себя писательству целиком.

Следующей книгой Харриса стал «Красный дракон». Из-за любви писателя к деталям роман увидел свет лишь в 1981 году. Это первая книга, где появляется доктор Ганнибал Лектер. Она так же стала бестселлером и была дважды экранизирована: первый раз в 1986 году («Охотник на людей» реж. М. Манн, в главных ролях Уильям Петерсен, Брайан Кокс, Том Нунен) и второй в 2002 году («Красный дракон» реж. Бретт Рэтнер, в главных ролях Эдвард Нортон, Энтони Хопкинс, Рэйф Файнс).

Наибольший успех и широчайшую известность Томасу Харрису принесла его вторая книга про доктора Лектера «Молчание ягнят», вышедшая в 1988 году и экранизированная режиссёром Джонатаном Демми в 1991 году.

В 2013 году Томас Харрис рассказал, что на создание персонажа его вдохновил тюремный врач из мексиканского города Монтеррей в штате Нуэво-Леон. Об этом стало известно из предисловия писателя к новому изданию «Молчания ягнят», посвященному 25-летию со дня выхода книги. Выдержки из предисловие опубликовали в The Times. Тем не менее Харрис не раскрыл фамилию доктора, предпочитая называть его вымышленным именем "доктор Салазар".

Глубокое знание темы и немалый журналистский опыт позволил Харрису не только создавать впечатляющие произведения. Согласно мнению специалистов, некоторые обобщения, сделанные писателем, дают возможность успешнее расследовать серийные убийства (картографирование мест обнаружения трупов, особое значение первого убийства и т. п.).

Вследствие все той же тяги Харриса к деталям третья книга о докторе Лектере «Ганнибал» была опубликована в 1999 году и экранизирована режиссёром Ридли Скоттом в 2001 году. Доктора Ганнибала Лектера опять сыграл Э. Хопкинс, Джоди Фостер отказалась сыграть роль Кларисы Старлинг, и эту роль отдали Джулианне Мур.

В 2004 году Харрис подписал контракт с Бэнтем Букс на две книги. Первой из них стала «Ганнибал: Восхождение», повествующая о ранних годах молодого Ганнибала в период от шести до двадцати лет. Роман призван пролить свет на обстоятельства смерти семьи Лектера во времена второй мировой войны и сфокусирован на воспоминаниях доктора Лектера о младшей сестре — Мише (в оригинале — Mischa). Книга была опубликована за рубежом 5 декабря 2006 года, а одноимённый фильм вышел в российский кинопрокат 8 февраля 2007 года. Несмотря на то, что официальных заявлений о содержании следующего, шестого романа Харриса не делалось, предполагается, что он продолжит историю Ганнибала Лектера.