Зак Брафф родился 6 апреля 1975 года в посёлке Саус-Орандж (штат Нью-Джерси, США) в иудейской семье. Отец — Хэл Брафф, юрист и профессор, мать — Энн Бродзински, клинический психолог. Когда Зак был ещё ребёнком, его родители развелись и создали новые семьи. Зак — самый младший ребёнок в семье. Также у него есть средний брат, Джошуа, и старший брат — Адам Джей, которые совместно работают над сценариями для телевидения, и сестра-модельер. В одном из интервью Зак сказал, что заниматься кинематографом было его желанием с самого детства. Браффу поставили диагноз «синдром навязчивых состояний» в возрасте 10 лет.

В Мэплвуде (штат Нью-Джерси) Зак Брафф окончил школу, где принимал участие в деятельности школьной телестанции. Затем он поступил в 1993 году и успешно завершил обучение в 1997 году в Северо-Западном университете (штат Иллинойс), получив степень бакалавра искусств в сфере кинематографа. В колледже Зак Брафф был членом братства Фи Каппа Пси.

Свою карьеру Зак начал в «Общественном театре Нью-Йорка», где участвовал в постановках пьес Уильяма Шекспира «Двенадцатая ночь» и «Макбет». Параллельно он снялся в эпизоде фильма «Загадочное убийство в Манхэттене» Вуди Аллена (1993) и участвовал в съемках эпизода диснеевского шоу «Клуб нянек».

В 2001 году Зак начал сниматься в комедийном сериале «Клиника» в роли доктора Джона Дориана. За эту роль Браффа трижды номинировали на премии «Золотой глобус» и единожды «Эмми». Также он срежиссировал несколько серий «Клиники».

В 2004 году Зак написал сценарий к фильму «Страна садов», снялся в нём и выступил в качестве режиссёра. Фильм снимали в родном штате Браффа, а именно городах Саус Орандж, Мэплвуд и Тенафли. Продюсеры не очень хорошо восприняли этот фильм, над которым Зак работал полгода. Но в 2005 году «Страна садов» получила премию «Грэмми» за лучший саундтрек.

В этом же 2004 году Брафф принял участие в озвучивании одного из персонажей мультфильма «Цыплёнок Цыпа» и видеоигры «Kingdom Hearts II», снялся в эпизоде сериала «Замедленное развитие».

В 2005 году Зака Браффа разыграл актёр Эштон Кутчер на своем шоу «Подстава», которое популярно в США.

В 2006 году Брафф снялся в главной роли фильма «Прощальный поцелуй». Также он работал над сценарием к нему. Режиссёр «Прощального поцелуя» в своих интервью сравнивает Зака с молодым Тимом Алленом, описывая его как «невероятно общительного… обычного парня как все вокруг».

В 2007 году Зак Брафф подписал контракт с телеканалом NBC на съемки в седьмом сезоне «Клиники». Его гонорар составил 350 000 долларов за серию, что сделало его самым высокооплачиваемым телевизионным актёром. В этом же году Зак снялся в фильме «Экс-любовник». Брафф описывает этот фильм как «придурковатую комедию». Актёр признает, что этот фильм получился не совсем таким, как он сам ожидал.

Также Брафф вел переговоры о роли в фильме «Кто вы, мистер Брукс?», но отказался в пользу фильма «Открытые сердца».

В 2010 году Зак снялся в драме «Высокая цена жизни», рассказывающей о случайной встрече мужчины и девушки, изменившей его жизнь навсегда.

Через год его пригласили сниматься в сериал «Бывшие» как приглашенную звезду, где также играет лучший друг Зака Дональд Фэйсон.

В 2012 году снялся в драме «Цвет времени».

В 2013 году озвучил одного из персонажей в фильме «Оз: Великий и Ужасный». Этим сказочным героем стала обезьянка Финли, которая по сюжету является верным спутником главного героя фильма.

Кроме того, Зак Брафф является режиссёром нескольких музыкальных клипов, среди них: Гевин Дегро «Chariot», Джошуа Радин «Closer», Cary Brothers «Ride» и Lazlo Bane «Superman». Но вопреки этому Брафф в своих интервью утверждает, что ничего не понимает в музыке. Одной из любимых групп являются «Crash Kings», направление — рок.

24 апреля 2013 года Зак Брафф запустил кампанию на Кикстартере по сбору 2 млн долларов для своего нового фильма — «Хотел бы я быть здесь», написанного им вместе с братом. Были объявлены оператор будущего фильма — Ларри Шер и продюсеры — Майкл Шамберг и Стэйси Шер. За три дня была собрана вся сумма. В итоге за 30 дней кампании Браффу удалось собрать 3 105 473 долларов пожертвований от 46 520 человек. Премьера фильма состоялась на фестивале Sundance в 2014 году, заслужив стоячую овацию и несколько восторженных отзывов от критиков.

Зак финансирует организацию, ищущую лекарство от аутизма. Является фанатом сериала «Остаться в живых».

Во время съёмок фильма «Страна садов» Зак встречался с Бонни Соммервиль. Она исполнила саундтрек к этому фильму. Летом 2004 года актёр начал встречаться с певицей и актрисой Менди Мур. С июня 2007 года Зак Брафф встречался с актрисой Шири Эпплби. С 2009—2014 был в отношениях с Тейлор Бэгли.

Зак дружит с певицей Лорин Хилл, с которой выпустился из школы. Его близкий друг — Дональд Фэйсон.