Бикфорд родился в Кембридже, штат Массачусетс, в первую минуту нового 1891 года.Он был пятым из семи детей. В детстве отличался самостоятельностью и непокорностью, а в девять лет его судили за попытку убийства машиниста, которой своей тележкой случайно убил его собаку, но был оправдан. Будучи подростком, много путешествовал по Америке. До того, как стать актёром, Бикфорд работал лесорубом, агентом по инвестициям и занимался финансовыми проблемами. В Военно-морских силах США был пожарным и кочегаром. Именно в то время его друг предложил работу в бурлеске. Следующие 16 лет своей жизни Бикфорд провёл на сцене.

Он стал звездой после роли любовника героини Греты Гарбо в ленте «Анна Кристи» (1930), но ему не было свойственно амплуа романтического героя.

Он отказался от ролей во многих фильмах и не скрывал своего презрения к большей части сценариев, которых ему предлагали.
В 1940-е был трижды номинирован на премию «Оскар» за лучшую мужскую роль второго плана (за фильмы «Песня Бернадетт», «Дочь фермера» и «Джонни Белинда»).

Чарльз Бикфорд скончался в Лос-Анджелесе в результате заражения крови в возрасте семидесяти шести лет, снявшись за несколько дней до этого в одном из эпизодов сериала Вирджинец. У него остались сын Рекс и дочь Дорис.