Рокуэлл родился в Дейли-Сити (Калифорния) в семье актёров. Его родители переехали в Нью-Йорк, когда ему исполнилось 2 года. Сначала они жили в Бронксе, затем в Манхеттене. Когда Сэму исполнилось 5 лет, его родители развелись, и он со своим отцом (Питом Рокуэллом) переехал в Сан-Франциско, где и вырос. Летние каникулы он проводил с матерью (Пенни Хесс) в Нью-Йорке.

Сэм дебютировал на сцене в 10 лет со своей матерью. Затем начал посещать курсы высшей школы J.E. McAteer High School. Обучаясь там, он снялся в хорроре «Дом Клоунов» (1989). Следующую роль он получил в телесериале канала NBC «Улица Мечты» (1989), но через некоторое время он был уволен, а проект закрылся.

После окончания учёбы, Сэм вернулся в Нью-Йорк и в течение двух лет обучался в студии актёрского мастерства Уильяма Эспера. В это время он снимался во множестве фильмов и сериалах, таких как «За пределом» (1990), «Мертвецки пьян» (1993), «Черепашки-ниндзя» (1990). Кроме того, Рокуэлл снялся в эпизоде сериала «Закон и порядок» (1990), который в итоге завоевал премию Эмми. Одновременно со съёмками Сэму приходилось работать и играть в театральных пьесах. В 1994 году, благодаря гонорару от рекламы пива Miller, актёр смог бросить свои дневные работы и сосредоточиться на актёрской карьере. В середине 90-х он снялся в таких фильмах, как «Баския» (1996), «В поисках одноглазого Джимми» (1994), «Блеск славы» (1996), «Милость» (1995) и «Коробка лунного света» (1996). Последний фильм не остался незамеченным критиками, которые положительно оценили игру Сэма.

Рокуэлл создал целую галерею запоминающихся персонажей в таких фильмах, как комедия братьев Руссо «Добро пожаловать в Коллинвуд» с участием Джорджа Клуни, Уильяма Х. Мэйси, Патрисии Кларксон и Дженнифер Эспозито; «Грабёж» Дэвида Мамета с Джином Хэкменом, Ребеккой Пиджеон и Дэнни Де Вито; блокбастер «Ангелы Чарли» с Дрю Бэрримор, Камерон Диас и Люси Лью; номинированная на «Оскар» драма Фрэнка Дарабонта «Зелёная миля» с Томом Хэнксом. Рокуэлл также появился в кассовом хите студии DreamWorks «В поисках Галактики» вместе с Тимом Алленом, Сигурни Уивер, Аланом Рикманом и Тони Шалубом.

Среди других ролей Рокуэлла: триллер «Джошуа» вместе с Верой Фармига; драма «Признания опасного человека» с Джорджем Клуни; эксцентрическая комедия «Автостопом по Галактике» с Зои Дешанель, Мосом Дефом и Мартином Фрименом; криминальная комедия «Великолепная афера» Ридли Скотта вместе с Николасом Кейджем. Также он появлялся в «Знаменитости» Вуди Аллена; в «Сне в летнюю ночь» с Кевином Кляйном и Мишель Пфайффер, в «Луговых собачках» Джона Дайгана, в «Медвежатниках» Джона Хамбурга, в чёрной комедии Сола Рубинека «Джерри и Том», в «Коробке лунного света» Тома ДиЧилло вместе с Джоном Туртурро, в «Пьяницах» Питера Коэна с Ричардом Льюисом, Паркер Поузи и Фэй Данауэй, в «Легко заснувшей» Пола Шредера с Уилемом Дефо, в «Последнем повороте на Бруклин» Ули Эделя с Дженнифер Джейсон Ли, а дебютировал Рокуэлл в фильме Виктора Сальвы «Дом клоунов», будучи студентом High School of Performing Arts.