Хоппер дебютировал в Голливуде в середине 1950-х, снявшись в фильмах «Бунтарь без причины» (1955) и «Гигант» (1956) вместе со своим товарищем и кумиром Джеймсом Дином.

Хоппер разделял некоторые идеи французских режиссёров-бунтарей новой волны и на съемках ленты «Из ада в Техас» требовал, чтобы каждая сцена с его участием переснималась десятки раз. Режиссёры стали относиться к нему как к «неудобному» и «нервному» актёру. Хотя он изредка снимался в вестернах и музыкальных фильмах эпохи психоделии, слава его была в прошлом. Хоппер увлекся фотографией и поэзией, а в 1969 году снял культовый малобюджетный фильм «Беспечный ездок», главные роли в котором исполнили его друзья — Питер Фонда и Джек Николсон.

В семидесятые годы Хоппер впал в серьёзную алкогольную и наркотическую зависимость. За ним закрепилась репутация психически неустойчивого актёра. Его роли в этот период совсем немногочисленны: он снимается у Вима Вендерса в «Американском друге» (1977) и у Фрэнсиса Форда Копполы в «Апокалипсисе сегодня» (1979).

В 1983 году актёр прошёл курс реабилитации и вернулся к активным киносъемкам («Бойцовая рыбка», 1983). Критики высоко оценили роль психопатичного наркомана-убийцы Фрэнка Бута в детективном триллере Дэвида Линча «Синий бархат» (1986), за перевоплощение в которого был выдвинут на премию «Золотой глобус», но проигнорирован киноакадемиками. Это решение в кинопрессе неоднократно называлось одним из величайших промахов членов киноакадемии в истории.

Два года спустя вышла новая режиссёрская работа Хоппера — социальная драма «Цвета» с Шоном Пенном в главной роли. В течение последующего десятилетия Хоппер не чуждался исполнения ролей опереточных злодеев в таких блокбастерах, как «Скорость» и «Водный мир».

В последнее время Хоппер значительное время отдавал своему хобби: он писал картины и собирал произведения современного искусства. В июне-августе 2007 г. выставка фотографий и картин Денниса Хоппера прошла в Государственном Эрмитаже. Его голос можно было услышать на треке «Fire Coming Out of the Monkey’s Head» группы Gorillaz. В 2006 году семидесятилетний актёр снялся в клипе «Smiley Faces» танцевального проекта Gnarls Barkley.

В октябре 2009 года стало известно, что у актёра диагностирован рак предстательной железы, причём в довольно серьёзной стадии. Деннис Хоппер объявил о том, что безнадежно болен и вскоре умрет, после того, как стало ясно, что раковая опухоль метастазировала в костные ткани. В январе 2010 года он собрал своих друзей, рассказал о своем неутешительном диагнозе и сообщил, что может спокойно умереть после того, как закончил работу в своем последнем телесериале «Столкновение» (Crash). Он нашёл в себе силы завершить редактирование 546-страничной книги фотографий, которые сделал сам. Деннис называл её «своим наследием» и был рад, что успел закончить её.

Его памяти был посвящён мультипликационный фильм «Альфа и Омега: Клыкастая братва», в котором он озвучил одну из ролей.

Личная жизнь

По выражению журнала Rolling Stone, он был «одним из потерянных голливудских наркоманов» на протяжении двадцати лет, проведя большую часть 70-х и начало 1980-х как изгой в небольшом городке. Слава к нему пришла после фильма «Беспечный ездок». Хоппер был известен своими любовными похождениями, брак с Мишель Филлипс продлился одну неделю.

Хоппер был женат в общей сложности пять раз (на момент своей смерти он был в процессе развода с Викторией Даффи) и оставил четверых детей: Брук Хейворд (род. 1937), дочь Лиленда Хейворда и Маргарет Саллаван, женат 1961—1969 гг., развод,
дочь Мэрин Хоппер (родилась 26 июня 1962 г.)

Мишель Филлипс (род. в 1944 г.); женился 31 октября 1970 г. — развёлся 8 ноября 1970 г.

Дэрия Хэлприн (род. в 1948 г.), женат 1972—1976 гг., развод,
дочь Рутанна Хоппер (родилась 5 декабря 1972 г.)

Кэтрин Ланаса (род. в 1966 г.), женился 17 июня 1989 г. — развёлся в апреле 1992 г., сын Генри Хоппер (родился 11 сентября 1990 г.)

Виктория Даффи (род. в 1968 г.), женился 13 апреля 1996 г. — развёлся 12 января 2010 г., дочь Гэлен Грир Хоппер (родилась 26 марта 2003 г.).

У Хоппера две внучки: Вайолет Голдстоун и Элла Брилл.

Голливудская аллея славы

18 марта 2010 года было объявлено, что Хоппер будет удостоен 2403-й звезды на Голливудской аллее славы, напротив знаменитого китайского театра Граумана на бульваре Голливуд. Событие состоялось 26 марта. Деннис был в окружении друзей, включая Джека Николсона, Вигго Мортенсена, Дэвида Линча, Майкла Мэдсена, семьи и поклонников; на церемонии они поддерживали его, стоя рядом на тротуаре около свежезаложенной звезды.