Зонтаг родилась 16 января 1933 года в городе Нью-Йорк. Её предки — еврейские выходцы из Польши и Литвы, приехавшие в США в XIX в. Урождённая Розенблатт, она получила фамилию Зонтаг после вторичного замужества её матери. Единственными друзьями её детства были книги. В 15 лет она поступает в университет Беркли (Калифорния) (1948—1949). Оканчивает Чикагский университет со степенью бакалавра искусств в 1951 году (одним из её преподавателей был Кеннет Бёрк). Здесь же знакомится с молодым преподавателем-социологом Ф. Рифом, за которого скоро выходит замуж (1952). Риф — отец её единственного сына Давида.

Семья переезжает в Бостон, где в Гарвардском университете Зонтаг изучает английскую литературу и получает степень магистра философии в 1954 году. Именно в этот период Зонтаг изучает работы классических философов. Обучаясь в Оксфорде в 1957 году, сталкивается с проблемой сексизма, поэтому вскоре переезжает в Париж, где сближается с американской интеллигенцией, сплочённой вокруг журнала «Парижское Обозрение» (Paris Review). Активно занимается французским кинематографом, философией и много пишет.

В возрасте 26 лет в 1958 году она возвращается в Америку, разводится и остаётся одна с сыном, отказываясь от финансовой помощи со стороны мужа. В конце 1950-х — начале 1960-х годов преподаёт философию в ряде колледжей и университетов США, в том числе и в Колумбийском университете, но в дальнейшем отказывается от академической карьеры. В начале 1960-х она приезжает в Нью-Йорк, приступая к работе редактора в журнале «Комментарий» (Commentary).

Вторая половина жизни Зонтаг связана с именем Энни Лейбовиц. Они познакомились в 1989 году на съёмках, роман их прервала лишь смерть Сьюзен Зонтаг от лейкемии в 2004 году, в возрасте 71 года. Именно Лейбовиц принадлежат все последние фотографии Зонтаг, включая посмертную.

В литературе Зонтаг дебютировала романом «Благодетель» (Benefactor) в 1963 году, а также рядом статей в престижных американских журналах. Однако известность к ней пришла после публикации в журнале «Партизан Ревью» статьи «Заметки о Кэмпе» (Notes on Camp, 1964). Здесь Зонтаг вводит понятие «кэмп» — использование вульгарного и эстетически уродливого материала как выразительного средства. Последовавшие затем два сборника эссе о художественном авангарде Европы и США, этическом смысле крайностей в современной культуре — «Против интерпретации» (Against Interpretation, 1966) и «Образцы безоглядной воли» (Styles of Radical Will, 1969) — упрочили её репутацию. Далее следует одна из её наиболее известных книг — «О фотографии» (On Photography, 1977).

Через год Зонтаг выпускает книгу «Болезнь как метафора» (Illness As Metaphor, 1978) и сборник рассказов «Я и так далее» (I, etc.). Позже — ещё один сборник, посвящённый Иосифу Бродскому, «Под знаком Сатурна» (Under the Sign of Saturn, 1980), в ответ на который Бродский посвятил Зонтаг первые «Венецианские строфы». Затем вышел том её «Избранного», и была опубликована работа «СПИД и его метафоры» (AIDS and Its Metaphor, 1989).

В 1989 году она избирается президентом Американского ПЕН-Центра.

В числе её других работ романы «Поклонник Везувия» (The Volcano Lover, 1992, рус. пер. — 1999) и «В Америке» (In America, 1999, рус. пер. 2004, экранизир. Ежи Сколимовским, 2006), книги эссе «Куда падает ударение» (2001), «Глядя на боль других» (2003), «А в это время: эссе и выступления» (2007). Пьеса «Алиса в кровати» (Alice In Bed, 1992) была впервые поставлена только в 2000 году. Совместно с фотографом Анни Лейбовиц ею была издана книга «Женщины» (Women) (2000).

Кроме этого, Зонтаг принадлежат сценарии снятых ею как режиссёром фильмов «Дуэт для каннибалов» (Duet For Cannibals, 1969), «Брат Карл» (Brother Carl, 1971), «Обещанные страны» (Promised Lands, 1974) и «Поездка без гида» (Unguided Tour, 1983). Несколько раз она сама появлялась в кино (Зелиг Вуди Аллена, см. ниже). Выступала также как театральный постановщик: драму Сэмюэла Беккета «В ожидании Годо» она летом 1993 года перенесла на сцену в осаждённом Сараево, где позднее, в 2010, её именем назвали площадь перед Национальным театром.

Художественная критика была центральной формой литературной деятельности Зонтаг. Ее можно назвать важнейшим представителем либеральной аналитики, которая соприкасается с пространством академического исследования, но не принадлежит ему. Промежуточное положение между формальным исследованием и литературным произведением делает тексты Зонтаг явлением, связанным с установлением формата аналитической художественной критики как таковой. К важнейшим критическим произведениям Зонтаг относятся Заметки о кэмпе (1964) и Против интерпретации (1966), Когда мы смотрим на боль других и сборник эссе О фотографии (1977). Принципиальная характеристика ее критических работ — обращение к материалу второстепенному с точки зрения классического искусствознания. Круг ее вопросов — фотография, мода, «еще не опознанные» и принципиально неопознаваемые темы, массовый вкус, этика и особенности документального изображения. Одной из центральных тем в критических работах Сьюзен Зонтаг остается фигура трагического.

Сьюзан Зонтаг — лауреат многих премий и обладатель почётных званий. За книгу «О фотографии» Зонтаг была присуждена Национальная премия кружка литературных критиков в области критики (1978). В Италии она была награждена премией Курцио Малапарте (1992). Дважды она награждалась французским Орденом искусств и литературы (1984, 1999). Избиралась в Американскую академию искусств и литературы (1993). Была удостоена Иерусалимского приза (2001) и премии мира (2003), самой престижной в Германии литературной премии — Премии мира немецких книготорговцев (Франкфурт-на-Майне, 2003), присуждаемой Биржевым союзом немецкой книготорговли за «выступление за достоинство свободной мысли».

Её карьера романиста достигла расцвета, вместе с присуждением Национальной книжной премии США историческому роману «В Америке» (1992) в 2000 году. Последней прижизненной наградой стала международная литературная премия принца Астурийского, которую она получила вместе с исламской феминисткой Фатимой Мернисси (2003). Её последней книгой было исследование «Глядя на боль других» (Regarding the Pain of Others).

Умерла Зонтаг 29 декабря 2004 года в Нью-Йорке. Похоронена в Париже на кладбище Монпарнас. В марте 2005 в Нью-Йорке прошёл концерт её памяти, на котором играли струнный квартет Брентано и британская пианистка Мицуко Утида.