Родился в недавно отстроенном городке Сок-Сентр (Миннесота), в семье единственного на весь город врача. С пятнадцати лет работал наборщиком в местной типографии. В университете готовил себя к карьере газетчика, во время и после учёбы практиковался в периферийных изданиях от Айовы до Калифорнии, охотно выполняя функции репортёра. Именно на этой работе Льюис детально изучил жизнь американской провинции, быт и нравы простых американцев.

Уже в то время он пишет, помимо газетных очерков, множество рассказов, которые публикуются в газетах, на которые он работает.

Первый роман Льюиса «Наш мистер Ренн» (англ. «Our Mr Wrenn») вышел в 1914 году.

Осенью 1916 году начинающего писателя знакомят с Джеком Лондоном, переживающим глубокий творческий кризис. Лондон решил купить сюжет для нового романа, и Льюис, набивший руку в сочинении сюжетов, продал ему сюжет для романа, первоначально озаглавленного «Бюро убийств». Роман этот, однако, Лондон успел лишь начать, так как 22 ноября 1916 года неожиданно умер. Заплаченных за сюжет денег Льюису хватило, чтобы купить себе новое пальто.

В раннем периоде своего творчества Синклер Льюис выступает как автор типичных для того времени литературных произведений, тема которых — карьера одиночки, выходца из общественных «низов», пробивающего себе дорогу в общество. Конфликт между личностью и обществом, служащий основным движущим противоречием всего творчества писателя, трактуется во всех этих произведениях как внесоциальная проблема. Развитие этого противоречия дается здесь экстенсивно, в пространственном плане, путём ухода в экзотику путешествий («Наш мистер Ренн», «Полёт сокола»), в спорт («На вольном воздухе»), и т. п.

Среди произведений этого периода несколько особняком стоит роман «Работа» (англ. The Job, 1917; в русском переводе — «Уна Гольден») — история одной из многих трудящихся женщин Америки, создающей себе карьеру долголетним трудом. В этом романе нет уже того экзотизма, того ухода в романтику, которые характеризуют остальные произведения Льюиса того же периода. «Работа» заключает в себе зародыши тех ростков, которые в своем дальнейшем развитии обусловили превращение писателя из беллетриста в художника социальной тематики.

Но качественный перелом в творчестве Льюиса относится лишь ко времени появления «Главной улицы» (англ. Main Street, 1920) — романа, который стал таким же знаменем для радикальной американской интеллигенции начала 1920-х годов в области художественной литературы, каким была для неё в области идеологии известная «Цивилизация Соединённых штатов» Гарольда Стернса (англ. «Civilisation in the United States», Stearns, Harold Edmund).

Кризис американской экономики, пришедший на смену «процветанию» времён Первой мировой войны, вызвал движение протеста в кругах мелких американских собственников и в особенности американского фермерства. Это движение вылилось в радикальное течение американской интеллигенции и выдвинуло на авансцену литературы целую плеяду писателей, вошедших в литературную историю под названием «людей 20-х годов». К ним, наряду с Шервудом Андерсоном, Бен Хектом, Флойдом Деллом и др. следует отнести и Синклера Льюиса. Начало подобной «социальной» литературе положили ещё в конце XIX века такие писатели-реалисты, как Хэмлин Гарленд, Стивен Крейн и Фрэнк Норрис. Непосредственным же предшественником Льюиса в этом плане является Эдгар Ли Мастерс, основное произведение которого — «Антология Спун Ривер» (англ. «Spoon River Antology», 1915) проложило пути для «Главной улицы». Подобно автору «Антологии Спун Ривер», Синклер Льюис в «Главной улице» восстает против лицемерия, ограниченности и нетерпимости провинциальной Америки. Если раньше романтика, мечты о нереальном мире были для писателя средством примирения противоречий между его героями и действительностью, то теперь в его творчестве начинается период разрушения иллюзий. Отталкивание персонажей Льюиса от их общественной среды приобретает известную социальную направленность. Характерно, что в конце романа «Главная улица» писатель объявляет: смех остаётся для протестующей героини (Кэрол), вернувшейся к своему семейному очагу, «единственно возможным орудием борьбы».

В дальнейшем творчество Льюиса продолжает развиваться в том же направлении. В «Бэббите» (англ. «Babbitt», 1922) он создаёт классический образ стандартного обывателя, с его стихийными попытками бунтарства против наиболее вызывающих противоречий капиталистического общества, развивая таким образом мотивы «Главной улицы». К «Бэббиту» примыкает и более позднее сатирическое произведение писателя «Человек, который знал Кулиджа» (англ. The Man who knew Coolidge, 1927).

Следующий роман Синклера Льюиса «Мартин Эрроусмит» (англ. «Martin Arrowsmith», 1925, Пулитцеровская премия), вскрывающий положение науки в условиях современной автору Америки, выделяется среди остальных «обличительных» романов писателя этого периода наличием положительной программы — требований, отвечающих настроениям части технической интеллигенции. Это обстоятельство приходится однако отнести за счёт того, что в создании этого романа наряду с Льюисом принимал участие известный американский учёный Поль де Крюи (англ. Paul de Kruif).

«Элмер Гентри» (англ. «Elmer Gantry», 1927) — сатира на религию и её представителей — завершает собой период высшего расцвета творчества Льюиса, когда он выступает со своеобразным социальным протестом.

В 1929 году вышел памфлет Льюиса «Дешевая и довольная рабочая сила» (англ. «Cheap and Contented Labor»), посвященный забастовке текстильщиков Мэриона (очевидцем которой был писатель), где он становится на сторону рабочих.

В 1930 году Синклер Льюис первым из американских писателей удостаивается Нобелевской премии по литературе — «за мощное и выразительное искусство повествования и за редкое умение с сатирой и юмором создавать новые типы и характеры». Нобелевская речь писателя, названная «Страх американцев перед литературой» (англ. «The American Fear of Literature»), вызвала широкий общественный резонанс в стране, поскольку в ней Льюис выступил против тех, кто «боится любой литературы, кроме той, которая превозносит всё американское, в равной степени недостатки и достоинства».

После вручения премии писатель создал ещё девять романов, но они не имели прежнего успеха, за исключением «У нас это невозможно» — сценария возможного установления в США фашистской диктатуры.

В 1942 году Льюис развёлся со своей женой Дороти Томпсон (англ. Dorothy Thompson) — известной журналисткой, высланной в 1934 из Германии. Фактически супруги прожили вместе 9 лет (1928—1937), в 1930 году у них родился сын Майкл, ставший впоследствии актёром.

Умер Синклер Льюис в Риме 10 января 1951 года от сердечного приступа, вызванного алкоголизмом.