Депп родился в Оуэнсборо (США, штат Кентукки). Его отец, Джон Кристофер Депп Старший, работал инженером-строителем, а его мать, Бетти Сью Палмер, — официанткой. У него две сестры — Дебби и Кристи, и брат Дэниел. Родители Деппа развелись, когда тот ещё был подростком. Мама вышла замуж во второй раз, за писателя Роберта Палмера (скончался в 2000 году), которого Джонни впоследствии называл «своим вдохновителем». Кончина дедушки, с которым мальчик провёл всё детство, негативно повлияла на психику ребёнка. Тяжело Депп пережил и переезд во Флориду. С 12 лет он начал курить, употреблять алкоголь. После развода родителей, когда ему было 15 лет, он начал употреблять наркотики и вскоре его отчислили из школы. Скоро он нашёл для себя другое увлечение — занялся музыкой. Мать подарила Деппу гитару, на которой он самостоятельно научился играть. Вскоре он вступил в группу «Детки» (англ. The Kids), выступавшую во флоридских ночных клубах. В возрасте 16 лет Депп бросил школу, желая посвятить свою жизнь музыке. Раньше Депп играл в группе «P». Ещё одним увлечением Джонни является рисование, он был автором обложки альбома группы. Также Депп увлекается литературой, а одним из его любимых авторов является Джек Керуак (англ. Jack Kerouac), творчество которого сильно повлияло на мировосприятие Джонни в подростковом возрасте.

В 20 лет Депп женился на гримёрше Лори Энн Эллисон, которая была на пять лет старше его. Она познакомила Джонни с Николасом Кейджем. Кейдж уговорил Деппа встретиться с его агентом, которая устроила ему пробы на роль в фильме «Кошмар на улице Вязов», что и стало первой актёрской работой Деппа. Однако на первом месте для него все равно оставалась музыка. Он надеялся, что фильм станет хорошим подспорьем к его творчеству, но, вопреки надеждам Деппа, группа распалась.

Свою первую номинацию на «Золотой глобус» Депп получил за главную роль в фильме Тима Бёртона «Эдвард Руки-ножницы». С этого фильма начинается регулярное сотрудничество Деппа и Бёртона. Роли в фильмах Бёртона сыграли, возможно, самую значительную роль в становлении популярности актёра.

В 1997 году состоялся режиссёрский дебют Деппа (если не считать фильм «Stuff», снятый для друга Джонни Деппа — Джона Фрушанте): он снял фильм «Храбрец», в котором также исполнил главную роль. Фильм был принят крайне холодно и не имел успеха.

В 1999 году Депп снялся сразу в двух мрачных картинах: у Романа Полански в триллере «Девятые врата», а также в успешном фильме ужасов Тима Бёртона «Сонная лощина». Последняя стала первым фильмом-блокбастером в карьере Деппа.

В 2001 году Депп снялся также в фильме «Кокаин» у Теда Демме, племянника знаменитого оскароносного режиссёра Джонатана Демме. Этот фильм основан на реальной истории наркодилера Джорджа Джанга, которого Депп, готовясь к роли, даже посетил в тюрьме.

В 2004 году за роль Капитана Джека Воробья в блокбастере «Пираты Карибского моря: Проклятие Чёрной жемчужины» Джонни был номинирован на премию «Оскар». Вторую номинацию он получил в 2005 году за главную роль в фильме «Волшебная страна». Третью свою номинацию получил за фильм «Суини Тодд, демон-парикмахер с Флит-стрит» в 2008 году.

В 2012 году принял участие в создании студийного альбома Пола Маккартни Kisses on the Bottom. Совместно с Натали Портман снялся в видеоклипе на песню «My Valentine».

Личная жизнь
В 1983 году Джонни Депп начал встречаться с художницей Лори Энн Эллисон, они поженились в канун рождества того же года. Этот брак закончился в 1985 году.

Следующей пассией Джонни Деппа стала актриса Дженнифер Грей. Их отношения начались в 1989 году. Об этом романе мало что известно. Возможно, потому что продлился он совсем недолго.

С Вайноной Райдер Джонни был вместе с 1989 по 1993 годы. Пять месяцев они жили вместе, ещё через пять месяцев на её безымянном пальце появилось кольцо. Но их отношения закончились до того, как они успели пожениться.

В 1994 году он начал встречаться с британской супермоделью Кейт Мосс.

В 1998 году его новой любовью стала Ванесса Паради, французская актриса и певица. У них родились двое детей — дочь Лили-Роуз Мелоди в мае 1999 и сын Джон Кристофер (Джек) Депп III в апреле 2002 года. 19 июня 2012 года публицист Деппа сделала заявление, что Депп и Паради расстались, в последние два года Депп и Паради не посещали публичные мероприятия вместе. Позднее оба актёра подтвердили разрыв, назвав его добровольным, и заявили, что остались друзьями.

Причиной разрыва стали отношения Деппа с партнёршей по фильму «Ромовый дневник» Эмбер Хёрд, начавшиеся в 2011 году. В январе 2014 года он сделал ей предложение. 3 февраля 2015 года Депп и Хёрд поженились.

Один раз канал CNN сообщил о смерти актёра в автокатастрофе. Но в итоге оказалось, что «новость» была работой хакеров, взломавших сайт канала.