В детстве Мэтт мечтал стать футболистом, но из-за травмы спины был вынужден уйти из профессионального спорта. В 2003 году он присоединился к труппе Национального молодёжного театра, где сыграл свою первую роль в спектакле «Убийство в соборе». В 2007 году Смит дебютировал на Вест-Энде, вместе с Кристианом Слэйтером сыграв в театральной постановке фильма «Среди акул», а спустя год — в спектакле «То лицо».

В 2006 году Смит впервые появился на телевидении, сыграв Джима Тэйлора в экранизациях работ Филипа Пулмана «Рубин во мгле» и «Тень „Полярной звезды“». Там он работал вместе с Билли Пайпер, сыгравшей спутницу девятого и десятого Докторов.Первой значительной ролью Смита стала роль Дэнни в сериале BBC «Party Animals» (англ.)русск. в 2007 году. В январе 2009 года Смит был выбран на роль одиннадцатой инкарнации Доктора в культовом британском телесериале «Доктор Кто», где он впервые появился в финале второй части серии «Конец времени» 1 января 2010 года. В настоящий момент Мэтт является самым молодым актёром, игравшим Доктора. 1 июня 2013 года стало известно, что Мэтт Смит покинет сериал после съёмок рождественского выпуска.

Смит увлекается фотографией и литературой, в частности, творчеством шотландской писательницы Кэрол Энн Даффи. Играет на фортепиано и даже в шутку предложил создателям «Доктора Кто» добавить в обновлённую ТАРДИС пианино. Фанат групп Radiohead, которую называет своим источником вдохновения, а также Pink Floyd, с которой его познакомил отец. Смит отмечал, что ввиду широкого круга интересов, в будущем, возможно, видит себя как в качестве музыканта, так и в кресле режиссёра или за операторской камерой. По собственному убеждению, «занимается коллекционированием вещей, которые ему не нужны», в данный момент — антикварной мебели. Увлекается игрой в шахматы; на одной из конвенций, посвящённых «Доктору Кто», в образе своего персонажа сыграл с тремя маленькими мальчиками: «Шахматы — это блестяще, это битва интеллектов. Когда я играю, я отношусь к этому очень серьёзно и не могу оторвать глаз от доски». В интервью The Guardian Смит признался, что является атеистом: «Я не религиозен. Вообще. Я атеист».

Мэтт и его отец играли на одной и той же позиции — в центральной защите, и оба являются поклонниками футбольного клуба «Блэкберн Роверс». Футбольные навыки пригодились Мэтту на съёмках «Доктора Кто». В эпизоде «Квартирант» пятого сезона сериала Доктор пытается пробовать жить обычной жизнью и, чтобы подружиться со своим соседом, отправляется на футбольный матч с его друзьями, удивляя пришедших своими футбольными навыками.