Макбрайер родился в Мейконе, штат Джорджия, и переехал в Коньерс, когда ему было 15 лет. Он учился в университете Эвансвилла, а с 1995 по 2002 год работал в театрах The Second City и IO Theater, где познакомился с Тиной Фей, создателем телесериала «Студия 30», после чего получил роль в шоу.

С 2002 года Макбрайер снялся более чем в 80 эпизодах ток-шоу «Поздняя ночь с Конаном О’Брайеном», зачастую играя деревенщин в связи со своим южным происхождением. В 2007 году он сыграл эпизодическую роль Кеннета Парселла в сериале «Студия 30», в котором впоследствии появлялся ещё несколько раз.

У Макбрайера также была второстепенная роль официанта в загородном клубе в «Замедленном развитии». В 2008 году он снялся в клипе на песню Мэрайи Кэри «Touch My Body», во время съемок которого случайно попал в лицо Кэри летающей тарелкой. В 2010 году он озвучил персонажа в американском мультсериале «Гадкие американцы» и появился в фильме «Кошки против собак: Месть Китти Галор». В 2012 году Джек снялся в фильмах «Грязная кампания за честные выборы» и «Муви 43», озвучил героя диснеевского мультфильма «Ральф», а в 2013 году озвучил главного персонажа мультсериала «С приветом по планетам». В том же году Макбрайер снялся в рекламе корейских автомобилей Kia вместе с Блэйком Гриффином, игроком команды «Лос-Анджелес Клипперс».