В 1962 году окончил актерское отделение Ленинградского института театра музыки и кинематографии.

Был актером Ленинградского театра миниатюр под руководством Аркадия Райкина.

В 1963-1964 годах — в Театре драмы и комедии (на Литейном). В 1964-1968 и с 1970 по 1980 годы — в Ленинградском театре Комедии. Также работал в Омском Драматическом театре.

Выступал на эстраде во многих городах России, Украины, Молдавии с моноспектаклями и в камерных постановках экспериментального характера.

Участвовал в телевизионных передачах Ленинградского ТВ, в литературных передачах художественного вещания Ленинградского (Петербургского) радио. С конца 90-х играл в петербургских и московских театрах.

В кино - с 1960 года. В 1988 году в титрах фильма "Фонта" в память мамы назвался Донцовым, тем самым желая отделить работу в театре от работы в кино. К фамилии Дрейден он вернулся только в фильме «Русский ковчег» Александра Сокурова.

Известен и как профессиональный художник. В 2011 году К 70-летию Сергея Симоновича приурочена Выставка Сергея Дрейдена «Моя жизнь в картинках». Выставка в галерее «Борей» (Литейный пр. 58), где 15 лет назад состоялась первая выставка его рисунков.

Друзьями детства Сергея Симоновича Дрейдена были актёр Пётр Меркурьев (сын актёра Василия Васильевича Меркурьева и Ирины Всеволодовны Мейерхольд) и писатель Сергей Довлатов.