Выросла в католической семье, но повзрослев приняла иудаизм. Отец являлся продавцом подержанных автомобилей, а мать работала бухгалтером. После развода родителей Наташа в раннем возрасте старалась самостоятельно зарабатывать. Девушка косила газоны, работала в продуктовом магазине, официанткой в ресторане.

Леггеро начала выступать очень рано. В возрасте десяти лет выходила на сцену чикагских театров, играла эпизодические роли. После окончания средней школы, училась в Университете штата Иллинойс, где после двух лет обучения один семестр обучалась за рубежом, в Англии.

Вернувшись будущая звезда пошла на прослушивание в консерваторию Стелла Адлер в Чикаго, и неожиданно получила приглашение в труппу театра. Затем Наташа переехала в Нью-Йорк, где два года обучалась в консерватории.

В 1996 году Леггеро переехала в австралийский Сидней, где целый год жила вместе со своим бойфрендом, после чего вернулась в Нью-Йорк. Там поступила в Хантер-колледж, который окончила в 2000 году по специальности «театральная критика». Через несколько лет решила уехать в Лос-Анджелес.

Карьера Леггеро как актрисы пошла вверх после съемок в проекте «Стриптиз» с Томом Ленноном и Беном гарантом. Вместе с Энди Киндлером и Грегом Хиральдо, актриса играла роль судьи в сезоне 2010 года. Далее до января 2012 года совместно с комиком Дунканом Трусселлом участвует в съемках «Лавандового часа».

В этот же период актриса озвучивала роль Кэлли Магготбон на мультсериале «Уродливые американцы». В 2012 году появилась в шести эпизодах «Ты из Челси?», сыграв роль Никки, которая являлась бывшей девушкой Рика, менеджера бара. Наташа Леггеро участвовала в каждом эпизоде первого сезона.

Также актриса играла одержимую Хейли в веб-сериале Burning Love, пародии на сериал «Холостяк и холостяка». В 2013 году Леггеро появилась в эпизоде исторического сериала на канале «Comedy Central».

В начале сентября 2013 года, Леггеро принимала участие в съемках комедии «Центральное жаркое» режиссера Джеймса Франко. В августе 2015 года дебютировала в своей комедии «Стендап. Жизнь с красоткой», которую Наташа сняла в Сан-Франциско.

В 2015 году Леггеро и Рики Линдхом создали еще один сезон «Comedy Central», в котором также снялись вместе. Третий сезон проекта вышел в 2018 году.