Она стала популярна после выступлений в различных стенд-ап комеди шоу в начале 1980-х годов. С 1996 по 2002 годы она вела собственное шоу «Рози О’Доннелл шоу», за которое она получила несколько дневных премий «Эмми». В период съемок своего ток-шоу она выпустила свою первую книгу под названием «Find Me».
С 2006 года она вела ток-шоу «The View», она заменила в качестве ведущей ушедшую Мередит Виейру. После её прихода и небольшого изменения структуры шоу рейтинги проекта заметно увеличились и шоу стало одним из самых популярных проектов дневного телевидения. В 2008 году шоу совместно с Рози выиграло «Дневную премию Эмми».
В декабре 2006 года О’Доннелл выступила с публичной критикой миллиардера Дональда Трампа из-за скандала вокруг конкурса «Мисс Америка» и его победительницы Тары Коннер.
В 2008 году она выступила продюсером фильма «Америка», где и сыграла одну из ролей. С ноября 2009 года она ведет собственное двухчасовое радиошоу в котором обсуждаются различные волнующие общественность политическое события.
О’Доннелл подписала контракт с легендарной Опрой Уинфри, Рози вернулась в эфир осенью 2011 года со своим новым шоу на канале Опры «OWN», которое было закрыто в конце марта 2012 года.

Рози — открытая лесбиянка.