Дебютировала в небольшой роли в фильме Дино Ризи «Бедные, но красивые» (1957). С тех пор исполнит огромное количество ролей в комедийных фильмах («Бабушка Сабелла» (La nonna Sabella), 1957; «Лаццарелла» (Lazzarella), 1957; «Я, маммета и ты» (Io, mammeta e tu), 1958), в которых, однако, слишком часто ограничивалась характером красивой, но недалекой и раздражительной девушки, роль, за которую её очень ценят, благодаря непринуждённой игре и живой иронии.

В шестидесятые годы также активно работает в театре (в 1965 году сотрудничает с Амедео Наццари в комедии «Они похитили президента», написанную Дино Верде), и режиссёры начинают доверять ей самые ценные роли в фильмах, таких как «8 и 1/2» (1963), режиссёра Федерико Феллини, и «Я женился на тебе от радости» (1967), Лучано Сальче. Её успех позволил ей представить все шоу итальянского тура Битлз в 1965 году вместе с Сильвио Ното.

В начале семидесятых актриса уже начала уменьшать свои кинообязательства. В 1973 году успешно представила на сцене шоу, которое она сама создала - «Рим, Любовь», в котором предложила исполнить римские народные песни вместе с песнями Трилуссы и Пазолини.

В 1983 году Росселла Комо блестяще возвращается на экран, сыграв мать Кристиана де Сика в комедии «Рождественские каникулы», режиссёра Карло Вандзина.

Умерла в возрасте сорока семи лет от рака.