Рождённая в Пасадине (Калифорния), София начала свою карьеру в школьном театральном кружке. Получив титул «Мисс Пасадина» Буш быстро привлекла внимание Голливуда.

Её первая роль была в фильме «Ван Вайлдер — король вечеринок» (Van Wilder, 2002), София играла новичка в колледже, которая предоставила комнату персонажу Райана Рейнольдса. Также София Буш сыграла Брук Дэвис, стервозного капитана группы поддержки в сериале «Холм одного дерева». Она также появилась в фильме «Точка возгорания» (Point of Origin, 2002) с Рэем Лиоттой и Джоном Легуизамо. Буш появилась в трех эпизодах драмы «Части тела» (Nip/Tuck) в роли девушки-бисексуалки. Она также появилась в качестве гостя в сериале «Сабрина — маленькая ведьма». В спортивном фильме «Суперкросс» («Supercross», 2005) София сыграла одну из главных ролей вместе с Дерил Ханной и Робертом Патриком.

В более свежих фильмах, таких как: «Джон Такер должен умереть» (John Tucker must die, 2006); «Остаться в живых» (Stay Alive, 2006); «Попутчик» (The Hitcher, 2007), София сыграла с такими знаменитыми актёрами как: Шон Бин, Джесси Меткалф, Бриттани Сноу и Фрэнки Муниc. В 2013 году снялась в клипе группы Passion Pit на песню «Carried Away».

Муж (бывший) — Чад Майкл Мюррей — они познакомились на съёмках сериала «Холм одного дерева», поженились 16 апреля 2005, но уже в сентябре 2005 объявили о своем расставании, по слухам причиной развода стала измена Чада с партнершей по фильму «Дом восковых фигур» Пэрис Хилтон (развод окончательно был оформлен 29 декабря 2006).

8 января 2011 года в Тусоне (штат Аризона) во время покушения на члена палаты представителей США Габриэль Гиффордс погибла 9-летняя троюродная сестра Софии Буш Кристина Грин (англ. Christina Taylor Green).

София Буш — вегетарианка.