Мишель Трахтенберг родилась в еврейской семье. Младшая дочь Ланы, банковского менеджера, и Майкла Трахтенберга, специалиста в области волоконной оптики. Её отец родом из Германии, а мать родилась в СССР; Мишель бегло говорит по-русски. Мишель отмечает и Рождество, и Хануку, её бабушка и дедушка живут в Израиле. Мишель выросла вместе со старшей сестрой Ирен (р. 1978) в районе Шипсхед Бэй в Бруклине и посещала Isaac Asimov P.S. 99 Elementary School и The Bay Academy for the Arts And Sciences Junior High School. Позже посещала Notre Dame High School (англ.) (окончила с отличием по направлению «Социальные науки и религия») в Лос-Анджелесе, куда переехала с матерью, оставив отца в Нью-Йорке. В детстве занималась балетом.

Впервые появилась на телевидении в 3 года в рекламе моющих средств «Wisk», далее, продолжив это занятие, снялась в более 100 рекламных роликов. Первым заметным появлением Мишель была её роль Ноны Мекленберг в детском телесериале «Приключения Пита и Пита» с 1994 по 1996. В это же самое время она играла Лили Монтгомери в мыльной опере «Все мои дети», где впервые работала с будущей Баффи Сарой Мишель Геллар.

Карьера Трахтенберг в кинематографе началась с главной роли в фильме «Шпионка Хэрриэт» в 1996, затем на телевидении был ситком «Миго», за роль в котором она и выиграла премию «Молодой актёр». В 1999 исполнила роль Пенни, племянницы Инспектора Гаджета в одноимённом фильме. Летом 2000 Мишель получила роль Дон Саммерс в «Баффи — истребительница вампиров», которую играла до окончания сериала в 2003 году. Также была ведущей на шоу «Truth or Scare» (англ.) о паранормальных явлениях с 2001 по 2003. После этого она в 2004 снялась в комедии «Евротур» со Скоттом Мекловицем в главной роли. Также появилась в сериале телеканала HBO «Клиент всегда мёртв» в эпизодической роли Селест, избалованной поп-звезды, у которой Кит Чарльз служил телохранителем.

В марте 2005 Мишель сыграла главную роль фигуристки Кэйси Карлайл в Диснеевском семейном комедийно-драматическом фильме «Принцесса льда» с Ким Кэттролл. В апреле 2006 Трахтенберг приглашают на гостевую роль в сериал «Доктор Хаус». В ноябре 2006 появилась в гостевой роли в одном эпизоде шестого сезона номинированного на «Эмми» «Закон и порядок. Преступное намерение». Также у неё была роль-камео в клипе Fall Out Boy на песню «This Ain’t a Scene, It’s an Arms Race» (вместе с коллегой по «Баффи» Сетом Грином), и в спродюсированном Хоакином Фениксом видео «Tired of Being Sorry» для группы Балтазара Гетти «Ringside».

С 2008 года Трахтенберг появилась на CW в сериале «Сплетница» в роли Джорджины Спаркс, недавно покинувшей реабилитационный центр. С осени 2009 снимается в драматическом сериале «Милосердие» в роли медсестры Хлои Пэйн.