Джонатан Брэндис родился 13 апреля 1976 года в городе Данбери (Коннектикут) в семье Мэри, учительницы и персонального менеджера, и Грегори Брэндиса — пожарного и продавца продовольственных товаров.

Актёрскую карьеру Джонатан начал в шесть лет, снявшись в качестве модели в нескольких телевизионных рекламных роликах и в коммерческой радиопередаче, а затем получив первую роль молодого Кевина Райли Бьюкенена в телевизионной мыльной опере «Жизнь одна».

Когда Джонатану исполнилось девять лет, его семья переехала в Лос-Анджелес для дальнейшего продвижения актёрской карьеры мальчика. В течение короткого времени Джонатан снялся в эпизодических ролях телевизионных постановок «Кто здесь босс?», «Полный дом», «Кейт и Элли» и в телесериале «Закон Лос-Анджелеса».

В 1990 году Джонатан получает свою первую главную роль в фильме «Бесконечная история 2», играя в нём юного Бастиана Бакса, отправляющегося в волшебный мир Фантазии на помощь жителям сказочного королевства. В том же году Джонатан снимается в роли «Заики» Билла Денбро в фильме «Оно» — экранизации одноимённого эпического романа ужасов Стивена Кинга. В 1992 году Джонатан Брэндис снялся в главной роли фильма «Боковые удары» совместно с Чаком Норрисом, и в том же году — в фильме «Божьи коровки» совместно с комедийным актёром Родни Дэнжерфилдом.

Широкую известность Джонатану принесла роль Лукаса Воланчека в научно-фантастическом телесериале «Подводная Одиссея». К этому времени Джонатан Брэндис становится кумиром подростков во всём мире.

Он проходил пробы на роль Энакина Скайуокера в фильме «Звёздные войны. Эпизоде II: Атака клонов», но в итоге роль досталась Хейдену Кристенсену.

Помимо своей актёрской работы Брэндис занимался написанием сценариев к фильмам и пробовал себя на режиссёрской работе. Карьера сценариста привлекала его больше, чем всё остальное, особенно в последние годы его жизни. Незадолго до смерти Джонатан Брэндис поставил короткометражный фильм «The Slainesville Boys».

Будучи школьником встречался с актрисой Бриттани Мёрфи (1977—2009), с которой они вместе снимались в сериале «Подводная Одиссея». С мая 1995 года по 1998 год Джонатан Брэндис встречался с американской актрисой и певицей Татьяной Али. В 2000 году встречался с актрисой Моника Кина, его партнершей по фильму «Плохие девочки из Высокой долины».

Джонатан Брэндис умер 12 ноября 2003 года в Медицинском центре Лос-Анджелеса «Сидар-Синай» после предпринятой им попытки самоубийства[11]. Несмотря на отсутствие предсмертной записки, его самые близкие друзья утверждали, что в конце своей жизни Джонатан находился в состоянии глубокой депрессии, постоянно пил и вполне мог пожелать оставить этот мир. 11 ноября 2003 года Джонатан Брэндис повесился в коридоре собственной квартиры. Он был найден в бессознательном состоянии, через 15 минут после суицидальной попытки. Ещё живым был срочно отправлен в больницу. Однако спасти жизнь врачи клиники Лос-Анджелеса уже не смогли. Токсикологические анализы доказали, что он не принимал наркотики или алкоголь, когда решил повеситься.

Был кремирован. Прах отдан семье.