Мара Уилсон — старшая дочь инженера телевизионного вещания Майка Уилсона и Сьюзен Шапиро. У неё есть двоюродный брат — консервативный политический комментатор, журналист и публицист Бенджамин Аарон Шапиро, — три старших брата — Дэнни, Джон и Джоэл, — и младшая сестра Анна. Родители познакомились, когда учились в Северо-Западном университете, мать была родом из пригорода Чикаго Нортбрука. 10 марта 1995 года у Сьюзен Шапиро был диагностирован рак молочной железы 4-й стадии. Хотя её подвергли мастэктомии и химиотерапии, но болезнь зашла слишком далеко, и 26 апреля 1996 года Сьюзен скончалась в 46 лет (на тот момент Маре было 9 лет, и она снималась в «Матильде»).

Участием в съёмках Мара начала интересоваться из-за Дэнни, для которого съёмки были хобби. После участия в нескольких рекламных роликах Мара получила главную роль в фильме режиссёра Криса Коламбуса «Миссис Даутфайр» в 1993 году, а затем роль в одноимённом римейке фильма «Чудо на 34-й улице» Леса Мэйфилда в 1994 году.

В 1995 году актриса получила премию «молодая звезда года». Роли в прошлых фильмах привлекли внимание Дэнни де Вито и привели к тому, что она снялась в главной роли фильма «Матильда», снятого по очень популярной детской книге Роальда Даля. Уилсон получила «премию молодого актера» за роль в фильме «Простое желание» в номинации «Лучшая в художественном фильме ведущая молодая актриса» и премию молодой звезды за фильм «Матильда» в номинации «Лучшая молодая актриса в комедийном фильме». Она была дважды номинирована на кинопремию Сатурн за лучшую роль молодой актрисы за фильмы «Матильда» и «Простое желание». Её появление в фильме «Томас и волшебная железная дорога» была последней главной ролью до настоящего времени. Фактически же смерть матери и неподготовленность к обрушившейся на неё в детстве славе стали причиной того, что к 13 годам Мара потеряла интерес к актёрской карьере. В 12 лет у неё было диагностировано обсессивно-компульсивное расстройство.

Мара Уилсон исполнила песню «Make 'Em Laugh» в 67-й телевизионной передаче церемонии вручения премии Оскар 27 марта 1995 года вместе с Тимом Керри и Кэти Нэджими.

Мара посещала Академию Искусств Айдиллуайльда, в 2009 году окончила Школу искусств им.Тиша при Нью-Йоркском университете. Редко снимаясь будучи взрослой Мара стала больше времени уделять писательству: в 2013 года она написала для юмористического сайта Cracked.com статью «7 причин, почему дети-актёры сходят с ума» (о том, почему, по её мнению, бывшие дети-актёры начинают вести асоциальный образ жизни), а в тот же год на Международном Нью-Йоркском Фестивале «Фриндж» была поставлена написанная ею пьеса «Стадо».

После теракта в ночном гей-клубе в Орландо в июне 2016 года Мара в своём Twitter-аккаунте призналась в бисексуальной ориентации.